Dược động học

Warfarin bao gồm một hỗn hợp racemic của hai enantiomers hoạt tính-R và các dạng S - mỗi loại đều được làm sạch theo những con đường khác nhau. S-warfarin mạnh gấp 2-5 lần so với đồng phân R trong việc tạo ra đáp ứng chống đông máu. Cả hai enantiomers của warfarin đều trải qua quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP bởi nhiều CYP khác nhau để tạo thành các chất chuyển hóa 3 ', 4', 6,7,8 và 10-hydroxy warfarin, chủ yếu là 7-OH warfarin hình thành từ S-warfarin bởi CYP2C9 và 10- OH warfarin từ R-warfarin bởi CYP3A4.

Warfarin hoạt động chậm hơn so với thuốc chống đông máu thông thường, mặc dù nó có một số lợi thế. Heparin phải được tiêm, trong khi warfarin có thể uống. Warfarin có thời gian bán hủy dài và chỉ cần được cung cấp một lần mỗi ngày. Heparin cũng có thể gây ra tình trạng thoái huyết, giảm tiểu cầu do heparin gây ra (giảm trung gian kháng thể trong tiểu cầu), làm tăng nguy cơ huyết khối. Phải mất vài ngày để warfarin đạt được hiệu quả điều trị vì các yếu tố đông máu lưu thông không bị ảnh hưởng bởi thuốc. Thời gian bán hủy dài của Warfarin có nghĩa là thuốc này vẫn có hiệu lực trong vài ngày sau khi ngừng thuốc. Hơn nữa, nếu ban đầu không có thuốc chống đông máu bổ sung, nó có thể làm tăng nguy cơ huyết khối. Vì những lý do chính này, bệnh nhân nhập viện thường được cho heparin với warfarin ban đầu, heparin bao gồm thời kỳ sau 3-5 ngày và bị thu hồi sau vài ngày.

Cơ chế hoạt động

 Trong khi warfarin là một trong một số loại thuốc phổ biến gọi là "máu dễ đông"; đây là một sự nhầm lẫn vì nó không ảnh hưởng đến tính nhớt của máu.

Warfarin ức chế sự tổng hợp phụ thuộc vitamin K của các dạng hoạt tính sinh học của các yếu tố đông máu phụ thuộc canxi II, VII, IX và X, cũng như các yếu tố quy định protein C, protein S và protein Z[12]. Các protein khác không dính máu đông máu, chẳng hạn như osteocalcin, hoặc protein Gla ma trận, cũng có thể bị ảnh hưởng. Các tiền chất của các yếu tố này đòi hỏi phải carboxyl hóa gamma dư lượng axit glutamic của chúng để cho phép các yếu tố đông máu kết dính vào bề mặt phospholipid bên trong mạch máu, trên nội mô mạch. Enzym hoạt tính carboxyl hóa của axit glutamic là gamma-glutamyl carboxylase. Phản ứng carboxyl hóa sẽ chỉ tiến hành nếu enzym carboxylase có thể chuyển đổi một dạng vitamin K giảm (vitamin K hydroquinone) thành vitamin K epoxide cùng một lúc. Các vitamin K epoxide lần lượt được tái chế trở lại vitamin K và vitamin K hydroquinone bởi một enzyme, vitamin K epoxide reductase (VKOR). Warfarin ức chế epoxide reductase [13](đặc biệt là tiểu đơn vị VKORC1[14][15]), do đó làm giảm lượng vitamin K và vitamin K hydroquinone trong các mô, ức chế hoạt tính carboxyl hóa của glutamyl carboxylase. Khi điều này xảy ra, các yếu tố đông máu không còn carboxyl hóa ở một số axit glutamic nhất định, và không có khả năng gắn kết với bề mặt nội mô của mạch máu, và do đó không hoạt động sinh học. Khi các yếu tố hoạt động được sản xuất trước đó bị phân hủy (trong vài ngày) và được thay thế bằng các yếu tố không hoạt động, hiệu quả chống đông sẽ trở nên rõ ràng. Các yếu tố đông máu được hình thành, nhưng có chức năng giảm do cacbonxyl hóa thấp; chúng được gọi chung là PIVKA (protein gây ra bởi sự thiếu hụt vitamin / không đối kháng), và các yếu tố đông máu cá nhân như số PIVKA (ví dụ: PIIVKA-II). Do đó, kết quả cuối cùng của việc sử dụng warfarin là để làm giảm đông máu trong bệnh nhân.

Khi warfarin mới được bắt đầu, nó có thể thúc đẩy sự hình thành cục máu đông. Điều này là do mức protein C và protein S cũng phụ thuộc vào hoạt động của vitamin K. Warfarin làm giảm mức protein C trong 36 giờ đầu tiên. Ngoài ra, giảm lượng protein S còn làm giảm hoạt động của protein C và do đó giảm sự xuống cấp của yếu tố Va và yếu tố VIIIa. Mặc dù liều lượng dùng warfarin trên 5 mg cũng làm giảm yếu tố VII, dẫn đến kéo dài thời gian INR ban đầu, hiệu quả phản hiện tượng đầy đủ sẽ không xảy ra cho đến khi giảm đáng kể yếu tố II xảy ra vài ngày sau đó. Hệ thống máu huyết trở nên tạm thời nghiêng về sự hình thành thrombus, dẫn đến tình trạng prothrombotic. Do đó, khi warfarin được nạp nhanh chóng ở liều lượng lớn hơn 5 mg mỗi ngày, sẽ có lợi khi đồng quản lý heparin, với trị liệu warfarin trong 4-5 ngày, thuốc chống đông máu tác dụng lên antithrombin và giúp giảm nguy cơ đông máu thành khối, để có lợi ích của thuốc chống đông máu từ heparin cho đến khi đạt được hiệu quả đầy đủ của warfarin.[16][17]

 Dược động học

Hoạt động của warfarin được xác định một phần bởi các yếu tố di truyền. Đa hình ở hai gen (VKORC1 và CYP2C9) đóng một vai trò đặc biệt lớn để đối phó với warfarin.

VKORC1 đa hình giải thích cho 30% sự thay đổi liều giữa các bệnh nhân:[18] đột biến đặc biệt làm cho VKORC1 ít bị nhiễm warfarin. Có hai haplotypes chính giải thích 25% biến thể: nhóm haplotype liều thấp (A) và nhóm haplotype liều cao (B).[19] Các đa hình VKORC1 giải thích tại sao người Mỹ gốc châu Phi tương đối kháng warfarin (tỷ lệ haplotypes nhóm B cao hơn), trong khi người Mỹ gốc Châu Á nói chung là nhạy cảm hơn (tỷ lệ haplotypes nhóm A cao hơn). Sự đa hình VKORC1 nhóm A dẫn đến thành công nhanh hơn của INR điều trị, nhưng cũng có thời gian ngắn hơn để đạt được INR trên 4, có liên quan đến tác dụng phụ là chảy máu.[20]

Các dạng đa hình CYP2C9 giải thích 10% sự thay đổi liều giữa các bệnh nhân, chủ yếu ở các bệnh nhân người Caucasian vì các biến dị này rất hiếm gặp ở người Mỹ gốc Phi và hầu hết phổ biến với các người châu Á.[21] Các đa hình CYP2C9 không ảnh hưởng đến thời gian để INR hiệu quả như trái ngược với VKORC1, nhưng làm ngắn thời gian để INR> 4.

Mặc dù hứa hẹn kiểm tra dược động học ở liều warfarin, việc sử dụng nó trong thực hành lâm sàng đã gây tranh cãi. Vào tháng 8 năm 2009, các Trung tâm Medicare và Dịch vụ Medicaid kết luận rằng "các bằng chứng hiện có không chứng minh rằng các thử nghiệm dược động học của allel CYP2C9 hoặc VKORC1 để dự đoán đáp ứng warfarin cải thiện kết cục sức khoẻ ở những người hưởng lợi của Medicare".[22] Một phân tích meta năm 2014 cho thấy việc sử dụng liều dựa trên kiểu gen không mang lại lợi ích về mặt thời gian trong phạm vi điều trị, chống đông máu quá mức (theo định nghĩa của INR lớn hơn 4) hoặc giảm các trường hợp xuất huyết hoặc huyết khối tắc nghẽn.[23]